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Variação comportamental em camundongos após a administração de diazepam diluído e puro

Behavioral changes in mice after diazepam diluted and pure administration
  • Ana Laura Biral Cortes
  • Zenith Rosa Silvino
  • Ney Roner Pecinalli

Declaração da ausência de conflitos de interesse: Não houve

RESUMO

Objetivo: Este trabalho possui como objetivo analisar o comportamento de dois grupos de camundongos após a administração de diazepam em bolus com diferentes formas de preparo. Método: É uma pesquisa quantitativa experimental. O medicamento foi administrado por via intravenosa em dois grupos de camundongos, observados em “campo aberto”. Cada amostra contou com dez camundongos. Um grupo recebeu 0,2 ml do medicamento diluído em água destilada e o outro recebeu 0,05 ml do fármaco não diluído. A administração foi seguida de análise comportamental dos animais, que foi quantificada por análise estatística. Resultados: Na análise dos dados, observou-se uma menor distância percorrida no “campo aberto” pelos camundongos que receberam a droga diluída quando comparados aos animais que receberam o fármaco não diluído. Percebeu-se ainda decréscimo significativo da frequência respiratória do grupo analisado com a droga diluída. Conclusão: A precipitação do diazepam é imediata à diluição. e pode comprometer a terapia medicamentosa.

Descritores: Precipitação química; Diazepam; Enfermagem.


SUMMARY - Objective: This work aims analyze the two groups of behavior mice after diazepam in bolus administration with different forms of preparation. Method: This is an experimental quantitative research. The drug was administered intravenously into two groups of mice, observed in "open field". Each sample consisted of ten mice. One group received 0.2 ml of the product diluted in distilled water and the other received 0.05 ml of the undiluted drug. The administration was followed by behavioral analysis of animals, which was quantified by statistical analysis. Results: In the data analysis, there was a smaller distance covered in "open field" by mice that received the diluted drug when compared to animals receiving the drug undiluted. It was noticed also significant decrease in respiratory rate of the group analyzed with the diluted drug. Conclusion: The precipitation of diazepam is immediate dilution. and may compromise drug therapy.

Keywords: Chemical precipitation; Diazepam; Nursing.

INTRODUÇÃO

Os benzodiazepínicos (BZD) foram introduzidos na prática clínica na década de 1960, e representam uma classe com bom potencial ansiolítico e menores riscos de dependência, interação medicamentosa e morte, mesmo quando ingeridos em altas doses1. Globalmente os BZD permanecem como um dos grupos medicamentosos mais prescritos, especialmente no cuidado primário2.
Atualmente os BDZ, são amplamente prescritos e fármacos de escolha no tratamento de distúrbios como a ansiedade, isso acontece em proporção tamanha que se observam altos índices de automedicação com os mesmos, já que possuem uma grande margem de segurança, diferentemente de alguns medicamentos de descoberta mais recente.
Os BZD estão entre os medicamentos psicotrópicos mais consumidos em diferentes países no mundo, principalmente para tratamento de transtorno de ansiedade e como indutores de sono3.
Pela sua margem de segurança, eficácia, além de outras qualidades, associadas ao grande estresse social, o consumo dos BZD é crescente e assume importantes proporções na sociedade, sendo um dos mais prescritos no mundo. Os Estados Unidos da América, por exemplo, registraram mais 117 milhões de prescrições de BZD em 20074. Entre os BDZ de alta utilização, destaca-se o diazepam, protótipo da classe, que possui especificidades no que diz respeito à administração endovenosa. Logo, seu manejo pode suscitar dúvidas entre os profissionais de enfermagem. É comum que os mesmos apresentem incertezas, principalmente, no preparo desta droga para administração. Sendo assim, decidiu-se por utilizar o diazepam o neste estudo.
A administração intravenosa de medicamentos é uma prática extensamente realizada pelos seus benefícios. A latência é curta, assim os efeitos são praticamente imediatos, há fuga da ação gástrica e hepática, a biodisponibilidade é total. Contudo, sabe-se que esta via constitui-se potencialmente perigosa no que diz respeito a ocorrência de eventos adversos. Os medicamentos possuem relatividades em seu manejo e a não atenção às mesmas pode culminar em eventos não favoráveis à terapia ou ao estado de saúde daquele que os recebem.
Considerando a proporção e importância da utilização do diazepam por via endovenosa, bem como a necessidade de que esta administração seja bem-sucedida para a efetividade do tratamento e segurança do paciente, o presente estudo se propôs a esclarecer questões concernentes ao seu preparo e administração. Nesta perspectiva, destaca-se que não é recomendada a diluição do diazepam, que leva à precipitação dos sais, podendo não haver controle da real quantidade administrada5-6.
Esta reação diz respeito a uma interação medicamentosa do tipo físico-químicas, ocorre in vitro, ou seja, antes da administração do fármaco, quando se misturam dois ou mais produtos incompatíveis na mesma seringa, equipo ou outro recipiente7. Caso administrado, o produto assim obtido é capaz de impossibilitar a terapêutica clínica e caracteriza um erro de medicação.
Sabe-se que a equipe de enfermagem, é responsável, pelo procedimento técnico de administração dos medicamentos e, além disso, está diretamente envolvida no processo de cuidado, fazendo com que estes profissionais tenham um pronunciado envolvimento nas falhas durante este processo8. Portanto, é importante que os mesmos sejam críticos e conscientes das suas práticas, de maneira a corroborar para uma assistência segura.
Apresenta-se como objeto a variação comportamental de camundongos ao receberem o diazepam diluído e não diluído por via intravenosa.
Esta pesquisa possui a seguinte questão norteadora: Existe diferença no comportamento de camundongos que recebem o diazepam diluído, por via intravenosa quando comparados aos animais que o recebem sem diluição?
Neste sentido, este estudo tem por objetivo analisar o comportamento de dois grupos de camundongos após a administração de diazepam em bolus com diferentes formas de preparo, a saber, diluído em água destilada e puro. Desta forma, pretende-se contribuir para uma prática segura e de qualidade na assistência de enfermagem.

MÉTODOS

Trata-se de uma pesquisa de abordagem quantitativa e natureza experimental desenvolvida no Laboratório de Neurofarmacologia do Instituto Biomédico de uma Universidade Federal. Para proceder a análise a partir da administração endovenosa do diazepam, o medicamento, sob a forma de apresentação injetável, foi administrado por via intravenosa em dois grupos de camundongos, observados em campo aberto. Cada amostra contou com dez camundongos. Um grupo recebeu o medicamento diluído em água destilada (AD) e o outro grupo recebeu a droga não diluída. Os dados obtidos foram tratados e comparados ao grupo controle usando-se análise de variância (ANOVA) paramétrica por Student-Newman-Keuls, sendo apresentados em Média ± Erro Padrão. São considerados significativos resultados P < 0.05.
Foram utilizados 20 camundongos divididos em dois grupos, composto de 10 animais cada, todos singênicos da cepa SWISS, machos, com dez a doze semanas, peso aproximado de 35 g. Os 20 camundongos foram mantidos em adequadas condições de higiene, ventilação e iluminação, alimentados com rações balanceadas e hidratados ad libitum nas dependências do biotério experimental da Disciplina de Farmacologia, da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ. Os animais foram distribuídos em caixas plásticas de 60x40x20, com grade de aço inox, contendo cada uma 10 animais. Para a análise comportamental dos camundongos, lançou-se mão da técnica “open field”. Esta técnica foi proposta por Hall em 1934 sendo concebida para medir respostas comportamentais tais como a atividade motora, a hiperatividade e comportamentos exploratórios9.
Cada grupo, aquele que recebeu o diazepam sem diluição e o que recebeu o fármaco diluído em água destilada, foi
Variação comportamental em camundongos após diazepam
colocado no campo aberto antes da administração do fármaco, sendo medida a distância percorrida e a frequência respiratória durante um minuto. Após a administração, foi realizado o mesmo procedimento no campo aberto. Estas variáveis foram registradas e então analisadas a partir da análise de variância. Destaca-se que cada animal foi avaliado individualmente no campo e posteriormente, separados de forma aleatória em dois grupos.
O teste do campo aberto foi realizado duas vezes para cada camundongo, uma antes da administração do diazepam e outra após a administração do fármaco. O animal foi colocado no centro da arena e deixou-se que este a explorasse livremente, enquanto se registrava o seu comportamento durante um minuto. Após cada sessão, a arena foi limpa com uma solução de 5% de etanol em água, para minimizar as pistas de odor deixadas pelo animal anterior10. Foram aproveitadas a média da distância percorrida por minuto e da frequência respiratória dos dois grupos.
O fármaco foi administrado por via intravenosa, mais especificamente em Veia marginal caudal de cada camundongo. A quantidade de 0,25 ml da droga foi diluída para 1 ml de AD. Da solução obtida, foram administrados 200 mcl (0,2 ml) em cada animal. Assim como foram administrados 50 mcl (0,05 ml) nos animais que receberam a droga pura. Destaca-se assim, que a dose utilizada não alcançou níveis tóxicos ou causou hipervolemia.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de ética da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense, onde o estudo foi realizado sob o número de parecer 250139 e Certificado de apresentação para apreciação ética (C.A.AE) 13170113.6.0000.5243.

RESULTADOS

Observou-se um decréscimo da distância percorrida pelos animais no teste do campo aberto entre os dois momentos da análise; aproximadamente de 110 cm (p<0,05), em camundongos que receberam o diazepam sem diluição. No que se refere ao grupo de administração com diluente, essa diferença mostrou-se em maiores valores, aproximadamente 260 cm de diferença (p<0,01) entre os dois momentos de análise. A comparação entre os grupos encontra-se no gráfico 1.

Gráfico 1: Distância percorrida por camundongos, em centímetros por minuto, no "campo aberto", antes e após terem recebido diazepam por via intravenosa. As barras representam a média ± EPM e são baseadas em valores derivados de dez camundongos por grupo (n=10). Obs.: ** = P < 0.01 e * = P < 0,05.
Cortes ALB, Silvino ZR, Pecinalli NR
Outra vertente importante foi a comparação da frequência respiratória entre os grupos de camundongos. Na análise percebeu-se decréscimo no que diz respeito à média das incursões respiratórias por minuto nos dois momentos de análise, sobretudo no grupo que recebeu a droga diluída. Esta comparação pode ser vista no gráfico 2.

Gráfico 2: Incursões Respiratórias por Minuto (IRM) em camundongos, antes e após terem recebido diazepam por via intravenosa. As barras representam a média ± EPM e são baseadas em valores derivados de dez camundongos por grupo (n=10). Obs.: ** = P < 0.01 e * = P < 0,05.

DISCUSSÃO

O tratamento atual para emergências convulsivas, como o estado epilético, inclui a administração intravenosa ou retal de BZD. Mas sua baixa solubilidade representa uma significativa dificuldade11.
Esta questão já é conhecida e estudada desde os anos 70. Autores relatam em estudo que a solubilidade do diazepam adicionado ao plasma do sangue foi três vezes maior que quando adicionado a soluções intravenosas e a turvação da mistura de plasma e diazepam não era perceptível até uma concentração de 1,48 mg de diazepam/ml de plasma12. Portanto, o medicamento adicionado diretamente ao sangue é bem mais solúvel quando comparado à droga diluída.
Contudo, pela base de dados Micromedex Healthcare Series13, em consulta ao dispositivo de compatibilidade entre soluções IV Trissel’s, a mistura em diazepam e solução salina 0,9%, dextrose 5% e ringer lactato tem compatibilidade variável. Não existe resultado para a mistura entre diazepam e água destilada.
Quanto às variáveis analisadas no experimento, distância percorrida e frequência respiratória, houve variância significativa entre os grupos. O relaxamento muscular é um dos mais proeminentes efeitos dos BDZ, resultante de suas ações no sistema nervoso central, sendo que a diferença entre a dose necessária para comprometer a função motora e aquela para intensificar um comportamento punido varia de acordo com o BDZ e o protocolo de experimentação14.
A depressão respiratória e do Sistema Nervoso Central (SNC) já são conhecidos como adversos da própria classe. Considera-se que os efeitos colaterais dos BZD incluem sedação, depressão respiratória e hipotensão15. Portanto a utilização do diazepam deve ser cuidadosa, principalmente em pacientes com insuficiência respiratória crônica devido ao risco de depressão respiratória; recomenda-se o ajustamento da dose nestes indivíduos13.
Suspeita-se que o diazepam cause mais complicações que outros BZD por conta do risco de sedação prolongada e depressão respiratória. Entretanto, no mesmo estudo constatou-se que complicações que necessitaram de intervenção foram similares comparando-se midazolam com o diazepam, independentemente da via de administração16.
Salienta-se que neste estudo não houve administração de dose excessiva, mas os resultados obtidos, relativos ao comprometimento da função motora do grupo que recebeu o medicamento precipitado, possivelmente relacionam-se a interação medicamentosa e não a farmacodinâmica da droga. O mesmo é verdadeiro para os resultados de frequência respiratória.
Estudo de 2014, concluiu que houve diferenças significativas dos padrões respiratórios entre dois grupos de ratos, quando o diazepam foi associado ao experimento17. Contudo, as doses hipnóticas de BZD não têm efeitos sobre a respiração em indivíduos normais, mas deve-se ter especial cuidado no tratamento de crianças14.
No que se refere a humanos, é relevante atentar-se nas implicações de um preparo e administração de fármacos, de maneira a evocar eventos iatrogênicos. Apesar de padrões diferentes de respostas serem observados, é importante entender que alguns indivíduos mostram-se mais susceptíveis a erros a incidentes envolvendo a administração de medicamentos, como crianças e idosos.
Nesta perspectiva, salienta-se que grande parte das atividades desenvolvidas pela equipe de enfermagem é relacionada à terapia medicamentosa, principalmente em ambiente hospitalar. Assim, estes profissionais devem adquirir competências ligadas a esta prática. Tais aspectos evidenciam a necessidade de supervisão das atividades de enfermagem, pelos enfermeiros, durante o preparo e administração de medicamentos, já que esse é o único profissional da equipe de enfermagem que deveria contar, na sua formação, com conhecimentos suficientes para conduzir tal prática de modo seguro18, de forma a evitar erros e eventos adversos.
Fatores subjacentes ao sistema têm sido vistos como cruciais contribuintes para a ocorrência de erros de medicação. Entendendo as causas destes erros, as intervenções mais apropriadas podem ser designadas e implementadas para minimizar sua ocorrência19.
Os erros de medicação cometidos pela equipe de saúde, incluindo médicos e enfermeiros podem afetar os resultados e a qualidade do cuidado. Considerando o fato de que o pessoal de enfermagem está mais envolvido na administração de medicamentos que outros profissionais de saúde, identificar os fatores que contribuem com a ocorrência dos erros de medicação a partir do ponto de vista de enfermeiros auxiliará na redução destes erros ao mínimo e aperfeiçoará a qualidade dos serviços de enfermagem20.

CONCLUSÃO

Durante a realização do estudo, percebeu-se grande diferença entre os grupos de camundongos testados. Distinções essas, com relação à atividade motora e à frequência respiratória. Atenção especial há de ser dada à depressão respiratória observada no grupo de camundongos que receberam o fármaco diluído, principalmente quando o diazepam é prescrito com outros medicamentos com este efeito. Portanto, a segurança do paciente pode estar comprometida, principalmente no que se refere a grupos especiais como: crianças, idosos, portadores de doenças crônicas.
Acredita-se que esta depressão na atividade motora e respiratória seja observada por conta da distribuição do fármaco precipitado. Contudo, há necessidade de estudos específicos a este respeito, sendo esta uma limitação da pesquisa. Todavia, é indiscutível a relevância destes resultados na terapia com diazepam, visto que muitos profissionais podem preparar o medicamento de forma errônea, expondo o paciente à exacerbação da depressão do sistema nervoso central e respiratória. Sobretudo no que se refere ao cenário brasileiro, onde o diazepam é intensamente utilizado, principalmente em estado de mal epilético.
Sabe-se que o profissional de enfermagem é um personagem crucial na prevenção dos erros com medicamentos, já que participa intimamente da assistência ao paciente e executa a terapia medicamentosa. Entretanto, abordar questões relacionadas aos erros com medicamentos é uma tarefa trabalhosa, já que existem vários momentos que perpassam um mesmo incidente e inúmeros fatores relacionados a uma atitude equivocada, mas este fato não distancia a equipe enfermagem de suas responsabilidades no que tange o seu exercício profissional.

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NOTA

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